1463 erhielt Krems Stein das Privilegium zum Bau einer Holzbrücke nach Mautern, anstelle der Überfuhr bei Förthof. Es ist die zweitälteste Donaubrücke in Österreich.
Im 17. Jhdt. kam es aufgrund veränderter internationaler Handelswege zum wirtschaftlichen Niedergang des Donauhandels und somit zu einem Ende des Wohlstands in Krems Stein.
Durch Herzog Albrecht V. wurde 1421, auch in Krems, die Vernichtung der jüdischen Gemeinde angeordnet (Wiener Gesera).
Im 16. Jahrhundert war Krems ein Zentrum der Reformation, ein Großteil der Bevölkerung von Krems war protestantisch. Im darauf folgenden „Dreißigjährigen Krieg“ wurde die Stadt durch die Schweden erobert, aber kurz danach von kaiserlichen Truppen rückerobert, sodass die Gegenreformation mit der Rekatholisierung der Bevölkerung von Krems endete.
Große Veränderungen gab es durch die Säkularisierung der Klöster, des Dominikanerklosters, Minoritenklosters sowie des Kapuzinerklosters. Der Jesuitenorden wurde in der zweiten Hälfte des 18. Jahrhunderts aufgehoben, die Stadtmauer und die Stadttore im 19. Jhdt. abgetragen.
In der Zeit der Industrialisierung entstanden Fabriken, eine Lederfabrik in Rehberg, Textilfabrik in Stein, und die erste Quarzmühlsteinfabrik Österreichs.